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RAS ATII-1-R-Antagonist ACE-Hemmer ACE2 COVID-19

SARS-CoV-2 und das Renin-Angiotensin-System: was wir wissen

Review Article
RAS ATII-1-R-Antagonist ACE-Hemmer ACE2 COVID-19
Armelle Tchoumi
Weitere Autoren
Urs Eriksson, Nazmi Krasniqi
Ausgabe
2020/03
DOI:
https://doi.org/10.4414/cvm.2020.02116
Cardiovasc Med. 2020;23:w02116
Affiliations
Department of Cardiology, GZO Hospital Wetzikon, Zurich, Switzerland

Publiziert am 22.06.2020

Das SARS-CoV-2 Virus

SARS-CoV-2 ist das siebte der bisher bekannten Coronaviren, die eine Krankheit am Menschen auslösen und zum Teil bereits früher zu Epidemien geführt hatten (Abb. 1).
Abbildung 1
Globale Verbreitung bis Ende 2019 bekannter menschlicher Coronaviren. (A) Grün, Blau, Braun und Lila repräsentieren die globale Verbreitung der NL63-, HKU1-, OC43- und 229-E human-Coronaviren. (B) Rot und Gelb repräsentieren die globale Verteilung von MERS-CoV bzw. SARS-CoV. (Bild: Armelle Tchoumi)
Die ersten vier Stämme, 229E, OC43, NL63 und HKU1, sind weit verbreitet und verursachen bei immunkompetenten Personen typischerweise milde Verläufe mit Erkältungssymptomen [1].
Die anderen zwei Viren der Subfamilien SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus) und MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) sind zoonotischen Ursprungs und als Erreger von zum Teil schwer bis letal verlaufenden Infektionen beim Menschen bekannt. In den Jahren 2002 und 2003 gab es in der Provinz Guangdong in China eine durch das SARS-CoV verursachte Epidemie mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom und einer Letalität von ca. 10% [2]. Daraufhin folgte 2012 eine ähnliche, durch das MERS-CoV ausgelöste schwerere Epidemie mit einer Mortalität von ca. 37% im Nahen Osten [3].
Der aktuelle Wissenstand über das SARS-CoV-2-Virus basiert zu einem grossen Teil auch auf Forschungsergebnissen zu diesen letzten beiden Virenstämmen. Ähnlich wie für SARS-CoV konnte das ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) auch als funktioneller Rezeptor für das SARS-CoV-2-Virus identifiziert werden [4, 7].
Bisherige Daten zeigen klar auf, dass Patienten im Alter von über 65 Jahren mit kardiovaskulären Erkrankungen wie arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit und Diabetes ein erhöhtes Risiko potenziell fatal verlaufender Infektionen haben [5, 6]. Diese Patienten standen häufig auch unter Therapie mit ACE-Hemmern oder Sartanen [5, 33, 34]. Da bei Patienten unter ACE-Inhibitor- oder Sartan-Therapie die ACE-2-Expression im Gewebe nachweislich erhöht ist, wurde spekuliert, dass ACE-Hemmer und Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptor-Antagonisten das Risiko der SARS-CoV-2-Infektion erhöhen würden [6]. Die bisherigen Publikationen dazu sind aber nicht konklusiv und diskrepant.
In diesem Artikel setzen wir uns mit den bisher publizierten Erkenntnissen zur Interaktion zwischen Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptor-Antagonist- und ACE-Hemmer-vermittelter Hochregulation von ACE2 im Renin-Angiotensin-System und der COVID-19 Erkrankung auseinander.

Struktur/Angriffspunkte in der Zelle

SARS-CoV-2 konnte ausreichend von SARS-CoV unterschieden werden, um als neues humanes infektiöses Betacoronavirus identifiziert zu werden. Die Strukturanalyse der beiden Viren deutet auf eine gemeinsame Identität der Aminosäuresequenz von 72% bis maximal 80% hin [21, 35]. Die beiden Betacoronaviren verfügen über ein umhüllenverankertes Spike-Protein, das über eine definierte Rezeptorbindungsdomäne (RBD) an den ACE2-Rezeptor beim Menschen binden kann [20]. Schliesslich folgt die Fusion von SARS-CoV/SARS-CoV-2 mit der Wirtsmembran sowie das Eindringen und anschliessend die Proliferation in die Menschenzelle [8]. SARS-CoV-2 weist im Vergleich zu SARS-CoV jedoch eine noch höhere Affinität für ACE2 auf [21].
Die Forschung konnte zudem einen zweiten Wirtsrezeptor, ein leberspezifisches ICAM3-greifendes Nonintegrin (L-SIGN), auch als CD209L bekannt, in der SARS-CoV-Infektion identifizieren [9] (Abb. 2).
Abbildung 2
Rolle des Renin-Angiotensin-Systems bei akutem Lungenversagen und Wirkmechanismus von SARS-CoV. (Bild: Armelle Tchoumi)
Das ACE2 ist eine membranständige Aminopeptidase, das zweite ACE, das eine wichtige regulatorische Rolle im Renin-Angiotensin-System spielt.

Die Rolle von ACE2

Bedeutung des ACE2 im Renin-Angiotensin-System

Das Renin-Angiotensin-System spielt eine zentrale homöostatische Rolle für den Blutdruck und Elektrolythaushalt in unserem kardiovaskulären System. Eine Dysbalance des Renin-Angiotensin-Systems wird bei arterieller Hypertonie, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz beobachtet [10]. Das Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) wurde 2000 als ein zweites ACE entdeckt [11] und wirkt als Gegenregulator der ACE-Aktivität im Renin-Angiotensin-System (Abb. 3).
Abbildung 3
ACE- und ACE2-Funktionen. Rote Pfeilspitzen: ACE-Spaltstelle; blaue Pfeilspitzen: ACE2-Spaltstellen. (Bild: Armelle Tchoumi)
Das Decapeptid Angiotensin I dient als Substrat für beide Enzyme, ACE und ACE2. Während ACE Angiotensin I in ein Octapeptid Angiotensin II spaltet, wirkt ACE2 als Carboxypeptidase in der Abspaltung vom restlichen Angiotensin I in Angiotensin 1-9. Aus dem Rest von Angiotensin II katalysiert das ACE2 die Bildung des Vasodilatatorpeptids Angiotensin 1-7 [12].
Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurde in diversen Studien eine verminderte ACE-Urinausscheidung bzw. Expression beschrieben [13]. Umgekehrt zeigt sich bei Behandlung mit Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker-Antagonisten eine erhöhte ACE2-Expression [14].

ACE2 bei der COVID-19 Lungenerkrankung und SARS-CoV-2-Infektion

Das homologe SARS-CoV erhielt im Jahr 2002 eine besondere Aufmerksamkeit durch seine klinische Präsentation mit atypischer Pneumonie, signifikant hoher Anzahl an ARDS und hoher Gesamtmortalität [17].
Die Identifizierung des ACE2 als essenziellem Rezeptor für die SARS-CoV-Infektion trug zum besseren Verständnis dieser klinischen Präsentationen bei. ACE-2 wird in vielen Organen wie in der Leber, im Intestinaltrakt, im Herzen, in den Nieren und in der Lunge exprimiert. Die am stärksten ACE-2 exprimierenden Zellen sind aber die sogenannten Typ-II-Alveolarzellen der Lunge sowie die Endothelzellen der Blutgefässe. Weitere im relevanten Ausmass ACE-2 ausprägende Zellen sind Typ-I-Alveolarzellen, interstitielle Zellen im Herzmuskel und Makrophagen. ACE-2 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der lokalen Angiotensin-II-Konzentrationen an Gefässen und in bestimmten Geweben. Die Tatsache, dass ACE-2 der Rezeptor des Coronavirus ist, passt daher sehr gut zum klinischen Bild der schweren Krankheitsverläufe, bei denen es neben pulmonalen und kardialen Entzündungsreaktionen auch zu hypertensiven Entgleisungen und generalisierten Mikrozirkulationsstörungen mit deutlichem Anstieg der entsprechenden Biomarker (wie Troponin) kommt.
Bei akutem Lungenschaden beispielsweise in Folge einer Aspiration, Infektion oder Sepsis wird verstärkt ACE exprimiert, was zur Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I führt. Daraufhin aggraviert der erhöhte Angiotensin-II-Spiegel durch Stimulation des Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptors das akute Lungenversagen.
Der erklärende Mechanismus wird wie folgt formuliert: Angiotensin II induziert bei Vasokonstriktion der Lungengefässe den Anstieg des hydrostatischen Drucks und führt somit zu Erhöhung der mikrovaskulären Permeabilität. Ein vermehrter Austritt von Plasma ins Interstitium und in die Alveolen wird somit eingeleitet; dadurch werden Mikrozirkulationsstörungen bis lokale Hypoxie hervorgerufen. Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE-2) dagegen inaktiviert Angiotensin II durch Abbau in mehrere Spaltprodukte, hauptsächlich aber gefässdilatierend wirkendes Angiotensin 1-7. Auch Angiotensin I ist ein ACE-2-Substrat und kann durch das Enzym in Angiotensin1-9 umgewandelt werden. Letzteres besitzt gefässdilatierende und antifibrotische Eigenschaften. Über die ACE-2-Aktivität wird somit einerseits lokal im Gewebe aktives gefässkonstringierendes Angiotensin II abgebaut und andererseits vermehrt die gefässdilatierenden Gegenspieler Angiotensin1-7 und Angiotensin1-9 gebildet. Genetisch veränderte Mäuse, die kein ACE-2 besitzen, entwickeln bei geringster Kreislaufbelastung eine durch eine Mikrozirkulationsstörung am Herzmuskel bedingte Herzschwäche. Zudem kommt es bei solchen Mäusen nach nur geringem Entzündungsreiz in der Lunge zu einem ausgeprägten, letal verlaufenden ARDS mit vermehrten hyalinen Membranbildungen [16, 17]. Darüber hinaus konnte bisher belegt werden, dass die Abnahme der ACE-2-Konzentration zu einer Verschlechterung der Oxygenation und zu einem massiven Lungenödem führen kann.
Bei der SARS-CoV-Infektion wird angenommen, dass die Bindung des SARS-Spike-Proteins an ACE2 zur Niederregulation des protektiv wirkenden ACE2 führt und somit die schweren pulmonalen Verläufe bis zum ARDS bei den infizierten Patienten zustande kommen [12].

Die Wirkung von Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptor-Blockern und ACE-Hemmern auf ACE2

Eine Reihe von Studien an Ratten und bei Menschen zeigen, dass eine längerfristige Angiotensin-II-1-Rezeptor-Blockade eine ACE2-Hochregulation induziert. Zwei mögliche Mechanismen werden diskutiert: einerseits die direkte Blockade der Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptoren mit der Gegenregulation durch ACE2 über ATII-2-Rezeptoren, andererseits ein modulatorischer Effekt durch das erhöhte Angiotensin-1-7 [22–24].
Trotz der homologen katalytischen Domänen von ACE und ACE2 konnte gezeigt werden, dass die beiden Enzyme sich biochemisch und pharmakologisch unterscheiden. ACE2 spaltet im Gegensatz zu ACE Bradykinin nicht. Bisherige wissenschaftliche Arbeiten zum ACE2 legten nahe, dass ACE-Hemmer (Lisinopril, Captopril) die Expression von ACE2 nicht blockieren [29, 30]. Unter ACE-Blockade zeigt sich aber eine vermehrte Bildung von Angiotensin-1-9 (Abbauprodukt aus Angiotensin I durch ACE2) [31]. Da ACE2 als Gegenregulator zum ACE agiert, könnte diese vermehrte Angiotensin-1-9-Bildung infolge einer ACE2-Überexpression eine Antwort auf die unter ACE-Hemmer-Therapie erhöhte Angiotensin-I-Verfügbarkeit darstellen.

Die Bedeutung von Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptor-Blockern und ACE-Hemmern bei der SARS-CoV2-Infektion

Wie bereits oben formuliert, wurde gezeigt, dass die Bindung des Coronavirus-Spike-Proteins an ACE2 zu einer Niederregulierung von ACE2 führt, was wiederum in einer übermässigen Produktion von Angiotensin durch ACE mündet. Die Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptoren werden dadurch stärker stimuliert und führen zu einer Verschlechterung der pulmonalen Pathologien [26].
Es wird nun spekuliert, dass die ACE2-Überexpression unter Sartan- bzw. ACE-Hemmer-Therapie bei SARS-CoV-2-Exposition das Risiko der Infektion begünstigt [36]. Somit entsteht der Verdacht, dass Medikamente wie ACE-Hemmer und Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker, welche die ACE2-Expression fördern, als negative prädiktive Faktoren für eine SARS-CoV-2-Infektion angesehen werden müssen [6]
Eine andere Sichtweise betont die protektive Rolle von ACE-2 beim akuten Lungenschaden und würde für mildere Krankheitsverläufe bei SARS-CoV-infizierten Patienten unter regelmässiger Einnahme von Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblockern sprechen. Dies könnte durch zwei komplementäre Mechanismen erklärt werden: einerseits die Blockierung der durch die Virusinfektion verursachten übermässigen Angiotensin-vermittelten Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker-Aktivierung und andererseits mit der Hochregulierung von ACE2, wodurch die Angiotensin-II-Produktion durch ACE verringert und die Bildung des Vasodilatators Angiotensin 1-7 erhöht wird [26].
Eine kürzlich publizierte, kleine Studie (insgesamt 42 COVID-19-Hypertoniker) aus China zeigte einen nicht signifikanten Trend zum günstigeren Verlauf der COVID-Erkrankung bei Patienten unter langjähriger ACE-Hemmer/ Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker-Therapie gegenüber solchen unter anderen Antihypertensiva. Es schien, dass die Expression inflammatorischer Zytokine, insbesondere IL-6, durch ACE-Hemmer/Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker inhibiert wird. Gleichzeitig wird die Apoptose peripherer zirkulierender CD3+ und CD8+ T-Zellen vermieden, was mit einer statistisch signifikant niedrigeren Viruslast bei COVID-19-Hypertonikern unter ACE-Hemmer/Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker korreliert [37].
Eine andere Studie aus histologischen Analysen aus Gewebe von verstorbenen COVID-19- Patienten suggerierte eine SARS-CoV-2 induzierende generalisierte Endothelitis als Ursache der systemischen Mikrozirkulationsstörungen, die bei einem Multiorganversagen bei COVID-19 Patienten beschrieben wurden. Daraus entstand die Hypothese von Therapieansätzen zur Endothelstabiliserung bei Bekämpfung der Virusreplikation mit antiinflammatorischen Anti-Zytokin-Medikamenten, ACE-Hemmern und Statinen [38].
Eine weitere retrospektive Datenanalyse ergab eine signifikant geringere Mortalität von COVID-19 Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie sowie eine vergleichbare Mortalität für COVID-19 Patienten unter AT-II-Blockern gegenüber solchen, die nicht mit RAS-Inhibitoren behandelt wurden [39].
Bei den CoV-SARS-Infektionen wurde während der Hospitalisation bei ca. 50% der Patienten die Entwicklung einer arteriellen Hypotonie registriert [27]. Die Daten zu COVID-19-Patienten sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht bekannt. Renin wird bekanntermassen bei renaler Minderdurchblutung zum Beispiel in Folge von Hypovolämie und Hypotonie aus den juxtaglomerulären Zellen der Niere freigesetzt und aktiviert das Renin-Angiotensin-System. Ob der gezielte Einsatz von Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern bei kritisch kranken Patienten möglich ist, müsste genau untersucht werden.

Schlussfolgerung

Der aktuelle Stand der Forschung kann anhand der Physiologie des Renin-Angiotensin-Systems zwar plausibel erklären, warum Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion ein hohes Risiko für schwere Lungenentzündungen (COVID-19) und kardiovaskuläre Komplikationen aufweisen. Unklar ist zum aktuellen Zeitpunkt aber, wie ACE-1-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmer einerseits das Infektionsrisiko, andererseits das Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf beeinflussen. Experimentelle und zunehmend auch retrospektive Studien deuten eher auf eine protektive Rolle der ACE-Inhibitoren hin: die vermehrte ACE-2-Expression wirkt dem SARS-CoV-2-bedingten Verlust an ACE-2 entgegen. Selbstverständlich können vor dem Hintergrund des aktuellen, klinisch und epidemiologisch noch ungenügenden Wissenstandes keine klaren Empfehlungen abgegeben werden.
Im Einklang mit den Statements diverser medizinischer Gesellschaften [40, 41] gibt es aufgrund der derzeit verfügbaren Daten und der belegten durch ACE-Hemmer/Angiotensin-II-1-Rezeptorezeptorblocker vermittelten Mortalitätssenkung bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Myokardinfarkt keinen Grund, von den aktuellen Behandlungsrichtlinien für kardiovaskuläre Krankheiten abzuweichen.
No financial support and no other potential conflict of interest
relevant to this article was reported.
Correspondence: Armelle Tchoumi, Department of Cardiology, GZO Hospital Wetzikon, Spitalstrasse 66, CH-8620 Wetzikom,
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